I et brudd med den typiske sjangeren forteller Madame Web den frittstående historien om opprinnelsen til en av Marvels mest gåtefulle heltinner. I denne spenningsfylte thrilleren spiller Dakota Johnson Cassandra Web, en ambulansearbeider på Manhattan som trolig har klarsynte evner. Hun tvinges til å konfrontere avsløringer om fortiden sin, og knytter bånd til tre unge kvinner på deres vei til en mektig fremtid ... hvis de kan overleve den livsfarlige nåtiden.